«Grâce au soutien de CSC, nous avons pu ouvrir de nouvelles voies de recherche très prometteuses sur SCA7» par Yvon Trottier

Yvon Trottier travaille en tant que chercheur à l’Inserm. Ses équipes dont Alice Karam ont pu bénéficier du soutien financier de CSC pour des recherches sur SCA7. Il remercie l’association CSC pour ses actions en faveur de la Recherche. Aujourd’hui, de nouvelles pistes prometteuses sont envisagées sur SCA7 !

J’aimerais profiter de l’espace qui m’est offert dans cette rubrique pour exprimer ma gratitude envers CSC pour le soutien que l’association a généreusement apporté à mon laboratoire de recherche au cours des dernières années. Dans les lignes qui suivent, j’aimerais non seulement présenter l’évolution des travaux rendus possible grâce à CSC mais aussi des bénéfices à plus long terme sur les orientations de notre recherche.

Depuis maintenant 4 ans, CSC attribut un soutien financier à la thèse de Mlle Alice Karam, une étudiante d’origine libanaise travaillant dans mon laboratoire. Le projet de recherche d’Alice porte sur l’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7), caractérisée par une dégénérescence des neurones du cervelet et de la rétine qui entraine des troubles de coordination des mouvements volontaires (l’ataxie) et une perte de la vue.  Alice arrive au terme de ses travaux et soutiendra sa thèse au cours du mois de septembre 2013.

Notre équipe de recherche fait partie de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire de Illkirch (IGBMC) qui est lui-même affilié à l’Inserm, au Cnrs et à l’Université de Strasbourg. C’est en 1994 que l’équipe, alors sous la direction du Prof. Jean-Louis Mandel, aborde la maladie SCA7. Un an plus tard, notre laboratoire sera le premier à démontrer que la mutation génétique qui cause SCA7 est une expansion de polyglutamine. Nos résultats seront publiés dans la revue Nature en 1995. A cette époque, les expansions de polyglutamine représentaient une catégorie tout à fait exceptionnelle de mutation. Elle n’avait été décrite que quelques années auparavant dans la maladie de Huntington, la maladie de Kennedy et les ataxies spinocérébelleuses de type 1 et 3 (SCA1 et SCA3). Notre découverte d’une polyglutamine dans SCA7 a ensuite permis l’identification du gène muté par l’équipe du Dr Alexis Brice (La Salpêtrière) et la nôtre, dès 1997. Notre laboratoire a ensuite déterminé le rôle de la protéine produite par le gène défectueux, l’ataxine-7, et généré les premiers modèles souris SCA7 afin de comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents.

L’étude de l’un des ces modèles souris a été particulièrement utile. Ce modèle nommé R7E a la particularité de produire l’ataxine-7 mutante dans les photorécepteurs de la rétine. Les photorécepteurs sont, avec les cellules de Purkinje du cervelet, parmi les neurones les plus touchés par la maladie SCA7. Une première étude en 2000 avait montré que les souris R7E perdaient progressivement la vision comme les patients SCA7. Que se passait-il dans les photorécepteurs pour que les souris perdent la vue? En 2006, une de mes étudiantes, Gretta Abou-Sleymane, montrait que l’activité de la majorité des gènes des photorécepteurs était fortement dérégulée. La régulation scrupuleuse des gènes est nécessaire au maintien de la morphologie des photorécepteurs et de leur capacité à capter les signaux lumineux et à les transmettre vers le cerveau. Chez les souris R7E, la dérégulation des gènes cause à la fois la perte de la morphologie et de la fonction des photorécepteurs. Egalement en 2006, le Dr Didier Devys de notre laboratoire montrait que l’expansion de polyglutamine compromet le rôle de l’ataxine-7 dans la transcription des gènes. La transcription est une étape essentielle dans la régulation des gènes. Les résultats du Dr Devys suggéraient donc que la dérégulation des gènes des photorécepteurs des souris R7E pouvait être directement liée à l’incapacité de l’ataxine-7 mutante à accomplir son rôle dans la transcription.

Alice a rejoint mon laboratoire en 2009 par intérêt pour des observations étonnantes que nous avions faites sur le modèle souris R7E. Nous avions noté qu’un certain nombre de photorécepteurs disparaissaient par apoptose au cours du temps. De façon étrange, la mort de ces photorécepteurs ne menait pas à la diminution du nombre total de photorécepteurs de la rétine. Une première question était de savoir comment cela était possible. Dans une première série de travaux, Alice a découvert que les photorécepteurs disparus étaient remplacés par de nouvelles cellules. Cette découverte était tout à fait inattendue puisqu’il est généralement accepté que les cellules de l’œil ne se renouvellent pas chez les mammifères comme l’homme et la souris.  Les questions suivantes étaient de savoir quelles étaient ces cellules ? et d’où venaient-elles ? La suite des travaux d’Alice a permis de montrer qu’il se produit un phénomène de régénérescence très peu connu chez les mammifères, mais qui est bien étudié chez d’autres animaux tels les poissons. En effet, dans la rétine du poisson, d’autres cellules de l’œil, nommées cellules gliales de Müller, peuvent se transformer en photorécepteurs afin de remplacer les photorécepteurs perdus et régénérer ainsi la rétine endommagée. Les résultats obtenus par Alice indiquent donc qu’il existe un processus de réparation de la rétine chez la souris comme chez le poisson, en réponse à la perte des photorécepteurs.  Alice a été la première à démontrer le phénomène de réparation dans un modèle souris de maladie humaine. Cependant, ses résultats indiquent également que le phénomène de réparation s’épuise ou s’estompe avec le temps, expliquant pourquoi les souris R7E en viennent in fine à perdre la vue.

Les résultats d’Alice soulèvent deux nouvelles questions sur lesquelles nous travaillons actuellement. D’une part, serait-il possible à l’aide de molécules thérapeutiques de stimuler de façon persistante la réparation de la rétine et prévenir ainsi le développement de la cécité chez les souris R7E ? Serait-il envisageable d’appliquer une telle approche chez les patients SCA7  et chez ceux atteints d’autres pathologies humaines de la rétine ? D’autre part, est-ce qu’un phénomène de réparation analogue existe dans le cervelet ? Pour tenter de répondre à cette dernière question, nous collaborons avec le Dr Annie Sittler et le Dr Sandro Alves de l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière (ICM) à Paris, afin d’étudier un nouveau modèle souris SCA7 qui développe à la fois une atteinte de la rétine et du cervelet, comme chez les patients. Il est important de mentionner qu’un phénomène de réparation endogène semble aussi à l’œuvre dans une partie du cerveau de patients souffrant de la maladie de Huntington, ainsi que dans les modèles souris de cette maladie. Comme pour la rétine des souris R7E, l’intensité des phénomènes de réparation du cerveau ne suffit pas à prévenir l’apparition de la maladie de Huntington, mais les chercheurs envisagent de stimuler cette réparation à des fins thérapeutiques. Plusieurs chercheurs dans le monde s’intéressent aujourd’hui aux voies de réparation ou de régénérescence endogène du cerveau comme alternative à la greffe de cellules souches exogènes. Ces voies de recherche sont prometteuses et restent à suivre.
En dernier lieu, j’aimerais ajouter qu’au cours de ses travaux, Alice a fait une découverte exceptionnelle. En effet, elle a observé que l’ataxine-7 joue un rôle non seulement dans la transcription des gènes, mais aussi à l’intérieur d’une structure de la cellule que nous appelons le cil. Le cil est présent dans presque toutes les cellules du corps humain, incluant les neurones. Le cil est une structure ressemblant à une antenne et exécute plusieurs fonctions essentielles. Certains cils oscillent grâce à des moteurs internes et servent soit à propulser la cellule, tel le flagelle des spermatozoïdes, soit à faire circuler le liquide environnant la cellule. La circulation des liquides dans nos reins ou celle du mucus dans nos bronches dépend des cils qui tapissent les conduits de ces tissus. D’autres cils servent réellement d’antenne et captent des signaux provenant de l’extérieur de la cellule. C’est le cas des photorécepteurs qui capturent la lumière à l’aide d’un cil très spécialisé qu’on ne retrouve nulle part ailleurs dans notre corps. Le bon fonctionnement du cil est essentiel à la vision et à la survie des photorécepteurs. Près de 25% des mutations qui causent des pathologies de la rétine chez l’humain affectent la fonction du cil des photorécepteurs et ceci semble également être le cas dans SCA7. En effet, les résultats d’Alice indiquent que le cil des photorécepteurs des souris R7E est défectueux, et pourrait être en partie responsable de la perte de la vision.

Les découvertes d’Alice s’ajoutent à des résultats récents d’autres laboratoires qui indiquent que les protéines mutées dans les ataxies spinocérébelleuses de type 10 et 11 (SCA10 et SCA11) perturbent la fonction des cils. Ensemble, ces nouvelles découvertes posent une importante question à savoir s’il existe un lien causal entre les défauts des cils et la dégénérescence des neurones dans ces trois ataxies spinocérébelleuses.

Pour terminer j’aimerais souligner que grâce au soutien de CSC et aux nouvelles découvertes d’Alice sur le cil, nous avons pu ouvrir de nouvelles voies de recherche très prometteuses sur SCA7, qui seront soutenues par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) pour les années 2013 à 2015. Ceci démontre bien dans quelle mesure le soutien d’associations comme CSC peut avoir de grandes répercussions sur les résultats, les orientations et le soutien de la recherche dans nos laboratoires.

C’est donc avec une extrême gratitude que je remercie CSC ainsi que tous ses membres qui participent au dynamisme de cette association.