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Publié le 01-04-2019 - MAJ le 01-04-2019 - Par Jean-Luc - 0 commentaire(s)
CDG Syndroms, Essai thérapeutique, Recherche clinique, Recherche fondamentale
CSC était à la journée inter-filière MetabERN CDG, le vendredi 22 mars 2019
Le CDG syndrome est un syndrome d'origine génétique dont l'acronyme signifie : Congenital Disorder of Glycosylation. Il affecte la fabrication des chaînes de sucres qui sont accrochées à la plupart des protéines d'un organisme. Il est très souvent accompagné d'un syndrome cérébelleux. Cette journée MetabERN CDG a contribué à partager les recherches en cours sur ces maladies au niveau européen et sur les pistes de traitements. Voici les points importants relevés par CSC lors de cette journée.
Présentation de la journée
La 1ère journée Inter-filière MetabERN CDG « Déficits de glycosylation des glycoprotéines » s’est tenue le 22 mars 2019. Organisée à l’Hôpital Necker par le Pr Pascale de Lonlay, cette journée a rassemblé différents spécialistes des CDG syndromes français et belges qui ont pu échanger sur les travaux en cours sur ces maladies. Le professeur belge J. Jaeken qui a découvert la maladie en 1997 était présent. Deux associations de patients été aussi présentes à cette journée : CSC et l’association Léna (CDG1j).
Un rappel des caractéristiques de la maladie a été fait, en particulier sur le CDG1a (PMM2) qui représente près de 80% des cas observés soit plus d’une centaine de familles. Cette forme entraîne des retards psychomoteurs, des problèmes neuropathiques et certains font des accidents aigus neurologiques (Stroke-Like, Thrombose).
Il a été rappelé qu’au-delà du gène PMM2 (CDG1a), 80 gènes caractérisant des CDG ont été identifiés à ce jour, certains ayant été identifiés lors de projet de recherche cofinancé par CSC.
Un rappel des caractéristiques de la maladie a été fait, en particulier sur le CDG1a (PMM2) qui représente près de 80% des cas observés soit plus d’une centaine de familles. Cette forme entraîne des retards psychomoteurs, des problèmes neuropathiques et certains font des accidents aigus neurologiques (Stroke-Like, Thrombose).
Il a été rappelé qu’au-delà du gène PMM2 (CDG1a), 80 gènes caractérisant des CDG ont été identifiés à ce jour, certains ayant été identifiés lors de projet de recherche cofinancé par CSC.
CDG Syndromes et épisodes neurologiques aigus
Une série d’interventions ont abordé la particularité des épisodes neurologiques aigus dans cette maladie, notamment :
- Thrombopénie – Pancytopénie : à propos de deux observations CDG Ia par Pascale de Lonlay - Paris
- Episodes neurologiques aigus en cours de fièvre : à propos de six observations par Camille WICKER-Paris et Rima NABBOUT -Paris
- Profil Hémostase, à propos d’une cohorte de patients CDG par Tiffany PASCREAU-Paris
- Proposition guidelines au moment d’une fièvre/plâtre/chirurgie et discussion par Annie HARROCHE-Paris
- Stroke-like et arginine : à propos de 2 CDG Ia par Tiffany PASCREAU-Paris
- Convulsions et canaux glycosylés par Arnaud BRUNEEL-Paris Bichat
De nombreux cas ont été présentés et discutés entre spécialistes présents. Il apparait que les cas d’épisodes neurologiques aigus sont régulièrement observés chez les malades CDG. Ils surviennent souvent lors d’une fièvre et/ou d’un traumatisme crânien – même bénin. Il convient d’être particulièrement prudent.
Suite à ce type d’accident, le patient est souvent mis sous aspegic (aspirine) à petite dose pour limiter les risques. La nécessité de ce choix sur le long terme a été discuté car il peut entraîner des complications.
Suite à ce type d’accident, le patient est souvent mis sous aspegic (aspirine) à petite dose pour limiter les risques. La nécessité de ce choix sur le long terme a été discuté car il peut entraîner des complications.
Une étude sur les profils hémostase de 35 patients CDG1a, a montré qu’il existe des profils davantage sujet à faire des épisodes thrombotiques. Le profil « normal » (non procoagulant) a statistiquement moins de stroke-like. A l’inverse, tous les patients avec antécédents de stroke-like ou thrombose présentent un profil hypercoagulant.
Il semble primordial de faire un bilan hémostase avant toute chose pour une bonne prise en charge du patient CDG. Néanmoins, il est préférable d’obtenir un certificat individuel pour des patients à risque plutôt que des guidelines généralisées (exposées sur Internet par exemple) qui peuvent induire un sur stress pour les accompagnants des patients CDG.
Sur les traitements actuels de certains CDG…
Plusieurs interventions ont concerné les traitements pour les patients CDG (1b, 1j ou 2) mais aussi, ce qui semble assez récent, des prochains tests cliniques à venir pour les patients CDG1a (PMM2). Ces perspectives, bien qu’il faille du temps pour les confirmer, sont de réels espoirs pour les patients et leurs familles.
Concernant, les CDG1b, le traitement actuel se base sur des absorbions quotidiennes de mannose qui améliorent grandement la vie des patients. Il apparaît néanmoins nécessaire de suivre attentivement les effets sur le long terme, notamment les atteintes hépatiques.
L’une des problématiques soulevée est aussi la posologie, car ces traitements nécessitent jusqu’à 5 prises par jour, ce qui est contraignant pour les patients (traitement à vie). Des essais de traitement par micro granules de mannose sont envisagés pour limiter les effets secondaires.
Le traitement au Mestimon en association possible avec d’autres molécules sur une patiente CDG1j a été présenté. Il améliore sensiblement la qualité de vie de la patiente.
Le Pr Foulquier a présenté un essai de traitement par le galactose sur un CDG II (TMEM165). Dans ce cas (déficience en galactolysation), le manganèse Mn2+ peut restaurer le déficit de glycosylation (à très faible dose).
Deux interventions ont concerné ces traitements :
Concernant, les CDG1b, le traitement actuel se base sur des absorbions quotidiennes de mannose qui améliorent grandement la vie des patients. Il apparaît néanmoins nécessaire de suivre attentivement les effets sur le long terme, notamment les atteintes hépatiques.
L’une des problématiques soulevée est aussi la posologie, car ces traitements nécessitent jusqu’à 5 prises par jour, ce qui est contraignant pour les patients (traitement à vie). Des essais de traitement par micro granules de mannose sont envisagés pour limiter les effets secondaires.
Le traitement au Mestimon en association possible avec d’autres molécules sur une patiente CDG1j a été présenté. Il améliore sensiblement la qualité de vie de la patiente.
Le Pr Foulquier a présenté un essai de traitement par le galactose sur un CDG II (TMEM165). Dans ce cas (déficience en galactolysation), le manganèse Mn2+ peut restaurer le déficit de glycosylation (à très faible dose).
Deux interventions ont concerné ces traitements :
- Traitements des autres CDG que CDGIb : mannose, galactose, autres ? par Camille WICKER-Paris, Cyril GITIAUX –Paris, François FOULQUIER-Lille
- Cohorte française CDG Ib et évolution sous mannose par Muriel GIRARD-Paris, Vincent BOUDY-Paris
Vers de futurs traitements des CDG1a ?
Pour les CDG1a, deux pistes prometteuses ont été évoquées. L’une portée par des équipes espagnoles (Mercedes SERRANO et Javier CORRAL) qui ont observé des effets très significatifs après une absorption d’Acétazolamide (AZA). Leur recherche a donné lieu à une publication la semaine du 18 mars 2019 (« AZATAX: Acetazolamide safety and efficacy in cerebellar syndrome in PMM2CDG »).
A propos de l'étude AZATAX par le Dr Arnaud Bruneel (Hôpital Bichat)...Cet essai clinique espagnol (Barcelone) visait à évaluer les effets d’un traitement par l’acétazolamide (AZA) sur le syndrome cérébelleux de patients PMM2-CDG.24 patients PMM2-CDG ont été sélectionnés et un traitement par l’AZA a été mené pendant 25 semaines. ll n'y a pas eu d'effets indésirables notables. Un patient a quitté l’étude à cause d’une infection. Sur la base du calcul d’un score clinique évaluant notamment la posture, la démarche, les fonctions « cinétiques » et la parole (score ICARS), 20 patients ont été déterminés comme étant « répondeurs » (amélioration significative du score ICARS) et 3 patients comme « non-répondeurs » (dégradation significative du score ICARS). Les 20 patients « répondeurs » ont ensuite été séparés au hasard en 2 groupes de 10 : l’un toujours sous traitement par l’AZA (groupe « AZA ») et l’autre, non (groupe « NO AZA »). Après 5 semaines, les scores ICARS des patients du groupe « NO AZA » se sont dégradés. Bien qu’encourageants, ces résultats doivent être considérés avec précaution. Il n’y a pas eu, à notre connaissance, d’évaluation de l’effet placebo et les mécanismes d’action à l’origine d’un éventuel effet bénéfique de l’acétazolamide dans le syndrome cérébelleux des patients PMM2-CDG restent très hypothétiques et doivent être élucidés. Protocole testé sur 24 patients |
L’autre piste est portée par un laboratoire américain de San Fransisco (Glycomine) qui est arrivé à injecter du mannose 1P (dont l’enzyme qui devrait le produire ne fonctionne pas dans le cas des PMM2 CDG1a) au sein des cellules, en s’appuyant sur des techniques utilisées pour le traitement de certains cancers. Cette technique permet de véhiculer le mannose dans chaque organe.
Par contre, à ce jour, il n’est pas possible d’évaluer les impacts sur le cervelet. Seul les effets sur la glycosylation dans le foie ont été évalués. Ce médicament pourrait être pris par injection intraveineuse chaque semaine. Glycomine envisage des essais cliniques d’abord auprès d’un panel d’adultes fin 2019 puis sur une douzaine d’enfants dès 2020. Il est néanmoins rappelé que l’homologation de ce type de médicaments est généralement longue et que sa commercialisation pourrait prendre plusieurs années.
Cette intervention a été présentée par Vincent PRIOUX :
- Étude clinique industrielle à venir pour les CDG Ia : par Vincent PRIOUX –Glycomine, Paris
Principe du traitement Glycomine
Protocole de tests envisagé par Glycomine (dès fin 2019)
Sur les autres interventions de la journée
Les autres présentations ont porté notamment sur les réseaux européens de recherche (MetabERN et EuroGlycan) et les actions, sur les stratégies de diagnostiques (test de transferrine, séquençage haut débit) ainsi que sur une proposition de guidelines ovaires et CDG1a.
En effet, chez les patientes atteintes de CDG1a, la puberté peut être retardée et nécessite parfois un traitement à base d’oestrogène le plus généralement. Il a été précisé que certains contraceptifs sont contre indiqués avec un CDG. En cas de doute, une consultation auprès d’un gynécologue est conseillée.
Listes des interventions sur les autres sujets :
En effet, chez les patientes atteintes de CDG1a, la puberté peut être retardée et nécessite parfois un traitement à base d’oestrogène le plus généralement. Il a été précisé que certains contraceptifs sont contre indiqués avec un CDG. En cas de doute, une consultation auprès d’un gynécologue est conseillée.
Listes des interventions sur les autres sujets :
- Proposition guidelines ovaires et CDG Ia. Par Sabrina DA COSTA-Paris
- MetabERN Guidelines européennes CDG Ia. Pour un PNDS français après cette journée. Par Pitter WITTERS-Belgique
- EuroGlycan par Gert MATTHIJS-Belgique
- Stratégie diagnostique des CDG à l’ère du séquençage haut débit par Arnaud BRUNEEL-Paris, David CHEILLAN-Lyon, François FENAILLE-Paris
- CDG Ia (PMM2-CDG) et conseil génétique par Sandrine VUILLAUMIER-BARROT – Paris,
- Déficit du transport de l’acide sialique (SLC35A1-CDG) par Alexandre KAUSKOT, Paris
- Modèle animal de CDG par Vincent CANTAGREL-Paris
En conclusion
Bien que les interventions de cette journée soient très techniques, et donc parfois peu compréhensives pour des associations de patients comme CSC, plusieurs informations essentielles sont à retenir selon nous. La filière MetabERN CDG « Déficits de glycosylation des glycoprotéines » s’organise pour coordonner au niveau européen les actions sur ces maladies en lien avec les associations, ce qui est gage d’efficacité pour les travaux à venir. Ces efforts collectifs commencent à porter ses fruits car au-delà d’une meilleure compréhension de ces maladies, des premiers traitements pour les CDG1a semblent envisageables dans les années à venir, les premiers essais thérapeutiques commençant dès cette fin d’année. Ces nouvelles nous remplissent d’espoir. Nous attendons avec impatience la journée d’information destinée aux familles de patients CDG qui sera organisée fin 2019 comme annoncée par le Pr Pascale De Lonlay.
Complément d'information
Article(s) associé(s)
Gilles a écrit
Document très complet et compréhensible qui permet de se projeter et prévoir des solutions pratiques (même si un peu "plombant" quand on n'est qu'au début de la maladie).
Une question concernant la vision : le fait de ne pouvoir lire en temps les panneaux routiers de direction (où figurent de multiples informations, villes par exemple) ou les détails sur une carte (absence de réflexe oculomoteur) n'est pas évoqué. Est-ce un effet lié à la maladie ?
Merci en tout cas !
Sur l'article
« Les effets au quotidien des ataxies à déclaration adulte », par Hubert Boeuf
Sylvia a écrit
Merci pour ces informations précieuses. Super document à lire absolument car très utile. Encore merci ! Sylvia H
Sur l'article
« Les effets au quotidien des ataxies à déclaration adulte », par Hubert Boeuf
fregate a écrit
G tout lu c interressant a savoir tout cela ce cervelet me fait tout cela pieds glacer g tout c une nol 3 moi merci pour ce que vs faite dieu vs le randra amicalement madame gorriez
Sur l'article
« Les effets au quotidien des ataxies à déclaration adulte », par Hubert Boeuf
Claudine70 a écrit
c'est bien d'avoir une vision d'ailleurs !